Sammanfattning

Risken efter en överdos utgörs av blödning av varierande svårighetsgrad. Blödningsrisken ökar med stigande PK-INR och ökar kraftigt med tiden efter större överdoser.

Hos warfarinnaiva påverkas PK-INR tidigast ca 12 timmar efter överdoseringstillfället. Påverkan sker när nivåerna av FVII sjunkit under 30 %. Blödningsrisken blir dock kritisk först sedan även trombin nått låga nivåer, vilket kan ta> 5–6 dygn efter stora överdoser.

Patienter under behandling med warfarin (med terapeutiskt PK-INR) får efter en överdos en snabbare påverkan på PK-INR och en tidigare insättande betydande blödningsrisk.

Antidotbehandling med K-vitamin (Konakion) kan bli aktuell under ledning av uppmätt PK-INR och anamnestiska uppgifter om överdosens storlek. Koagulationsfaktorer ges vid allvarliga blödningssymtom.

I följande text ligger huvudfokus på hur man fullständigt reverserar PK-INR-påverkan efter större överdoser av warfarin, se avsnittet BAKGRUND i slutet av dokumentet för en fördjupad diskussion om denna behandlingsregim. Observera att PK-INR-stegringar som uppstått under behandling med warfarin (där ingen överdos tagits) kräver en helt annan handläggning.

Symtom / fynd

Koagulationspåverkan i form av stigande PK-INR ses inom 24 h efter en överdos. Blödningssymtom uppstår vanligen först efter en latens på >24 timmar efter överdosen.

Eckymoser och hematuri utgör de vanligaste blödningslokalerna följda av gastrointestinala blödningar, uterus- och näsblödningar. Blödningssymtom betraktas som livshotande vid cirkulatorisk påverkan och intrakraniella blödningar vid warfarinpåverkan har mycket dålig prognos.

Provtagning / undersökningar

Hos patient som står på warfarin kontrolleras PK-INR vid ankomsten. I övriga fall tas första provet 12 timmar efter överdosen.

PK-INR följs minst var 12:e timme (var 6:e timme vid påverkan). Förgiftning kan avskrivas om PK-INR är helt opåverkat/oförändrat 24 timmar efter överdosen, under förutsättning att antidot ej givits. Om Konakion givits trots normalt PK-INR måste PK-INR vara fortsatt normalt vid 12, 24 och 48 timmar efter senast administrerade antidotdos innan förgiftning kan avskrivas.

I samtliga förgiftningsfall kontrolleras även Hb i samband med PK-INR och vid blödningsmisstanke tas utvidgat koagulationsstatus inklusive trombocyter och fibrinogen.

Övervakning / behandling

Ventrikelsköljning endast vid massiv dos utan aktuell blödningsrisk (Ring GIC). Kol om befogat med hänsyn till dos och tidsfaktor.

PATIENT SOM INTE STÅR PÅ WARFARINTERAPI

PK-INR kontrolleras 12 och 24 timmar efter överdosen. Ge ej K-vitamin eller koagulationsfaktorer profylaktiskt.

Om PK-INR är normalt vid 24 timmar kan förgiftning avskrivas.

Indikationen för behandling med Konakion beror på PK-INR (behandling är oftast inte aktuell vid PK-INR <2–4) och på överdosens storlek enligt följande:

Warfarin ≤ 0.5 mg/kg leder sällan till mer än beskedligt påverkat PK-INR och patienterna behöver oftast ingen behandling.

Warfarin 0.5–1 mg/kg: PK-INR stiger som regel till terapeutiskt intervall (eller strax däröver) dag 2–5 efter överdosen beroende på dosens storlek. Reversering utgör ingen risk och kan utföras vid behov.

Warfarin >1 mg/kg: Fullständig reversering rekommenderas sedan PK-INR> 2 konstaterats.

För förfarande vid reversering se stycket FULLSTÄNDIG REVERSERING nedan.

PATIENT SOM STÅR PÅ WARFARINTERAPI DÄR ANTIKOAGULATION MÅSTE VIDMAKTHÅLLAS

Avvakta svar på PK-INR. Ge ej K-vitamin eller koagulationsfaktorer profylaktiskt.

Om PK ligger terapeutiskt avvaktas till nästa kontroll etc.

PARTIELL REVERSERING MED KONAKION:

Detta förfarande bedöms endast aktuellt vid måttlig överdos (<1mg/kg) hos patient som inte blöder. Vid större överdoser eller vid blödning i samband med överdos se nedan.

Om PK-INR är högt (6–8) eller tydligt i stigande (>4) kan man göra ett försök att sänka PK-INR till terapeutiskt intervall (2–4) med enstaka mindre doser Konakion (2–5 mg i.v). PK-INR bör omkontrolleras efter 6 timmar och Konakion upprepas vid behov. Målsättningen med behandlingen bör vara PK-INR 3–4 för att undvika överkorrektion. Supraterapeutiska warfarinnivåer kan förväntas kvarstå under 2–4 dygn och under denna period krävs täta kontroller av PK-INR (minst var 6-12:e timme).

Behandlingen bör ske i samråd med koagulationsjour. Beredskap för alternativ antikoagulation (lågmolekylärt heparin) om PK-INR blir subterapeutiskt, i synnerhet hos patienter med hög trombosrisk (tex mekaniska hjärtklaffar). Återinsättning av warfarin bör ske först sedan PK-INR är tydligt i sjunkande när 24 h förflutit sedan senaste dosen Konakion. Vid svårighet att uppnå behandlingsmålen rekommenderas övergång till fullständig reversering med annan antikoagulationsmetod (se nedan).

FULLSTÄNDIG REVERSERING MED KONAKION:

Denna behandling syftar inte till att lägga PK-INR inom terapeutiskt intervall, utan leder till en fullständig normalisering av PK-INR. Behandlingen bedöms i princip alltid aktuell vid större warfarinöverdoser (>1–1.5 mg/kg). Se stycket BAKGRUND (nedan) för en fördjupad diskussion.

För patienter med behov av obruten antikoagulation (tex patienter med mekanisk hjärtklaff) påbörjas lågmolekylärt heparin när PK-INR nått under terapeutiskt intervall och fortsättes tills warfarin kunnat återinsättas eller byte till annan peroral terapi (DOAK).

Förfarande:

Vuxna: Konakion 50 mg x 3 p.o

Barn: Konakion 10-20 mg x 3 p.o

Peroral behandling ges genom att injektionslösning Konakion nedsväljes utblandat med lite saft/juice (Konakion smakar illa). Effekt av givet Konakion ses med början efter ca 6 timmar och ovanstående behandling ger oftast en normalisering av PK-INR inom 24 timmar. Vid PK-INR> 8 eller vid blödning kan behandling med intravenöst Konakion vara aktuell inledningsvis (Ring GIC).

Rekommenderad behandlingstid:

Warfarin <100 mg (<1.5 mg/kg): 3 dygn

Warfarin 100–500 mg (1.5 – 5 mg/kg): 5 dygn

Warfarin> 500 mg (> 5 mg/kg): 10 dygn

När PK-INR normaliserats efter insatt behandling kan avslutande doser Konakion ges utanför den medicinska slutenvården om patientens tillstånd i övrigt är stabilt. Risken för rebound är stor och det är viktigt att monitorerna följsamheten i behandlingen. Dagliga kontroller av PK-INR rekommenderas.

Behandlingen avslutas endast under förutsättning att PK-INR är helt normaliserat. Efter sista dosen Konakion kontrolleras PK-INR efter 24 respektive 48 timmar, är dessa kontroller helt normala kan förgiftningen anses överstånden.

FAKTORKONCENTRAT

Vid allvarlig blödning i samband med warfarinförgiftning ges alltid fyrfaktorkoncentrat (Ocplex eller Confidex) med målsättning att snabbt sänka PK-INR till ca 1.2. Vid supraterapeutiskt PK-INR behövs ofta doser på 25–50 E/kg för att uppnå behandlingsmålet. Behandlingen bör ske i samråd med koagulationsjour.

Plasma rekommenderas inte, men kan ges om fyrfaktorkoncentrat inte finns tillgängligt. Dos ca 15–30 ml/kg.

Vid allvarlig blödning i samband med warfarinförgiftning rekommenderas samtidig behandling med intravenöst Konakion för att reversera warfarineffekten (ring GIC).

Toxicitet / koncentrationer

Engångsförtäring innebär lägre risk för allvarlig blödning jämfört med upprepat intag eller överdoser under pågående antikoagulantiaterapi.

Riskpatienter är barn <6 mån, patienter med nedsatt leverfunktion, aktuellt trauma eller intrakraniell operation / blödning senaste 6 mån.

Serumkoncentration av warfarin finns ej att tillgå. Istället bedöms förgiftningsgraden med ledning av PK-INR. 

Förekomst / preparat

Förekommer som bekämpningsmedel (rodenticid) och som läkemedel (Waran).

Bakgrund:
FULLSTÄNDIG REVERSERING VID STÖRRE WARFARINÖVERDOSER

K-vitamin fungerar som elektrondonator då de färdigsyntetiserade K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna (FII, FVII, FIX och FX) görs ”stridsklara” i levern. Den negativa laddningen behövs för att faktorerna skall kunna aktiveras av kalciumjoner och fosfolipider. Det förbrukade K-vitaminet (nu i form av K-vitaminepoxid) återbildas till K-vitamin (K₁)under inverkan av enzymet vitamin-K-reduktas (VKOR) i den s.k. K-vitamincykeln. Warfarin i terapeutiska doser medför en partiell hämning av VKOR vilket vid terapeutiskt PK-INR innebär att de K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna ligger på 10-40 % av sina normalnivåer. Vid överdoser av warfarin fås en mera uttalad hämning och vid warfarindoser överstigande ca 1.5 mg/kg hos icke-behandlade och ca 1 mg/kg hos warfarinbehandlade blir VKOR-hämningen total och K-vitamincykeln stannar tills warfarin metabolisera åter sjunkit ner mot terapeutsika nivåer. 

K-vitamincykeln gör det dagliga behovet av exogent tillfört K-vitamin mycket litet (ca 50 – 100 µg/dygn). När K-vitamincykeln stannar tusenfaldigas behovet och man måste tillföra perorala K-vitamindoser (Konakion) på 50 mg x 3 för att bibehålla normalt PK-INR.

Stora warfarinöverdoser (> 1mg/kg) medför erfarenhetsmässigt en uttalad och långdragen påverkan på PK-INR som är svår att motverka med konventionella metoder (utsättning av warfarin och mindre doser Konakion). Följden blir ofta att dessa patienter ligger mycket högt i PK-INR under stora delar av förgiftningsförloppet, med tillfälliga kortvariga sänkningar efter tillförsel av kostsamma och potentiellt protrombotiska faktorkoncentrat.

En alternativ behandlingsstrategi vid misstänkta större förgiftningar med konstaterad PK-INR-påverkan är att ge de K-vitamindoser som behövs för att helt återställa K-vitamincykelns funktion och vid behov använda andra metoder för antikoagulation (lågmolekylärt heparin eller direktverkande orala antikoagulantia) när PK-INR sjunkit under 2. Denna metod beskrivs ovan under rubriken FULLSTÄNDIG REVERSERING MED KONAKION.

ÅTERINSÄTTNING AV WARFARIN

Vid återinsättning av warfarin efter fullständig reversering med konakion kan tiden till terapeutiskt PK-INR bli förlängd. Erfarenheterna är begränsade, men i ett fall där Konakion 50 mg x 3 givits under sex dygn i samband med en överdos tog det 14 dagar att nå terapeutiskt PK-INR efter återinsättning av warfarin, jämfört med förväntade 4–5 dagar. Under hela denna period erhöll patienten behandling med lågmolekylärt heparin.